سرطان البنكرياس هو واحد من أكثر أنواع السرطان فتكا لأن البروتين الذي يقوده يقع عميقا داخل الخلية، بعيدا عن متناول معظم الأدوية الحديثة. أدوية تجريبية جديدة تتخذ طريقا مختلفا. بدلا من محاولة حظر البروتين الضار من الخارج، يقوم بإدخال جسم مضاد داخل الخلية وسحب البروتين خارجا. في دراسات المختبر ونماذج الحيوانات، أبطأت هذه الاستراتيجية نمو السرطان، وقلصت الأورام، وأبقت بشكل كبير على الشكل الصحي لنفس البروتين.
في قلب أكثر من 90 في المئة من سرطانات البنكرياس يوجد جين واحد يعمل كعائق يشبه مفتاح التشغيل والإيقاف لنمو الخلايا. عندما يحدث تغيير بسيط في التهجئة، يتعطل المفتاح في وضع “التشغيل”، مما يتسبب في تكاثر الخلايا دون توقف. تحفز طفرات مماثلة أيضًا حصة كبيرة من سرطانات القولون والرئة، مما يجعل هذا الجين واحدا من أكبر الأهداف في علم السرطان. ومع ذلك، لعقود من الزمن، لم تتمكن أي أدوية من التأثير عليه.
تستخدم الطريقة الجديدة جزيئات ناقلة صغيرة لنقل الأجسام المضادة إلى داخل الخلية. عند وجودها هناك، تجد الجسم المضاد البروتين الطافر وتعلّمها لإزالتها. تنضم الاستراتيجية إلى قوتين في علاج واحد: دقة الجسم المضاد ونظام توصيل صغير بما يكفي للمرور عبر غشاء الخلية.
إيصال الأجسام المضادة داخل الخلايا
الأجسام المضادة هي بروتينات على شكل Y يصنعها الجسم لتلتصق هدف واحد فقط. على مدار الثلاثين عاما الماضية، غيرت علاج العديد من أنواع السرطان، والأمراض المناعية الذاتية، والعدوى الفيروسية.
المشكلة هي أن الأجسام المضادة كبيرة. تعمل خارج الخلية، حيث يمكنها التعلق بالبروتينات على سطح الخلية أو العائمة في الدم. العديد من محفزات السرطان، مثل جين KRAS (الذي يعد متماثل بفيروس ساركوما الجرذ كيرستين)، تختبئ عميقا داخل الخلية، خلف غشاء لا يمكن للأجسام المضادة عبوره. وقد وضع ذلك بعضا من أهم البروتينات الدافعة للسرطان خارج حدود هذه الفئة من الأدوية.
تم تصميم المنصة الجديدة لحل هذه المشكلة. يستقل الجسم المضاد داخل جسيم واقي يعبر غشاء الخلية، ثم يقوم بتفريغ حمولته بمجرد دخوله. لأن النظام يعتمد على الأجسام المضادة للتوجيه، قد يسهل تغيير الجسم المضاد المختلف نفس طريقة التوصيل لتكيفها مع أمراض أخرى.
التحدي هو التأكد من أن الجسم المضاد يتعرف على النسخة الطافرة فقط من الجين. لا تزال الخلايا الصحية بحاجة إلى جين KRAS الطبيعي لتعمل. العلاج الذي يصيب الاثنين سيؤدي إلى ضرر يتجاوز الورم. تم تصميم الجسم المضاد المستخدم في هذه الدراسة للارتباط بالشكل المتحور وتجاهل الشكل الصحي. تلك الانتقائية حاسمة لأن العديد من علاجات السرطان غالبا ما تضر الأنسجة الصحية جنبًا إلى جنب مع الأورام، مما يؤدي إلى الآثار الجانبية التي يخافها المرضى.
ما وجده التجارب
في خلايا السرطان التي تحمل الجين الطافر، قام العلاج بإزالة البروتين الضار. عندما تمت دراسة خلايا السرطان الطافرة والعادية معا، توقفت فقط الخلايا الطافرة عن النمو. استمر جيرانها الأصحاء في النمو كالمعتاد.
امتدت النتائج إلى ما هو أبعد من طبق المختبر. في الفئران التي تحمل أورام البنكرياس البشرية، تسببت الحقن المتكررة في تقليص الأورام، وأصبحت بعضها شبه مستحيلة الكشف عنها في الفحوصات بنهاية الدراسة. حافظت الحيوانات على وزن ثابت، واختبارات الدم ظلت طبيعية، ولم تظهر الأعضاء الرئيسية أي علامات على الضرر.
كيف يختلف هذا عن الأدوية الأخرى
تصل النتائج في وقت تزداد فيه الاهتمام في جيل جديد من الأدوية مصممة لاستهداف السرطانات المدفوعة بواسطة الطفرات في الجينات الحيوية للإشارات. واحد قيد التطوير، داراكسونراس، أظهر وعدا في تجارب سرطان البنكرياس. يعمل عن طريق تثبيت البروتين الطافر وحظر إشارة النمو التي يرسلها.
تأخذ الطريقة الجديدة خطوة مختلفة. بدلاً من الحفاظ على البروتين الضار تحت السيطرة، يتسبب الجسم المضاد في إزالة الخلية له بالكامل. قد تكون تلك التفرقة هامة بالنسبة للأشكال الجينية التي قد لا تتمكن الأدوية الحالية من استهدافها بسهولة، فضلاً عن الأورام التي تتعلم في النهاية الهروب من العلاج.
توسع محتمل
نظام الإيصال نفسه، المحمّل بجسم مضاد مختلف، خفض أيضًا مستويات بروتين مرتبط بمرض دماغي في اختبارات مبكرة. تشير تلك النتيجة إلى إمكانيات أوسع. أي مرض يقوده بروتين ضار محاصر داخل الخلية، بدءا من بعض أنواع السرطان إلى أشكال معينة من الخرف، يمكن أن يصبح يوما ما هدفا.
لا يزال هناك عمل كثير قبل أن يتمكن المرضى من الخضوع للعلاج بهذه المنصة الجديدة. تأتي النتائج الحالية من دراسات مختبرية وفئران، وستحتاج التجارب البشرية لإظهار أن نفس الفوائد تنطبق على البشر. ومع ذلك، فإن الاتجاه واضح. قد يكون الحدود القادمة في الطب المستهدف هو إزالة البروتينات المسببة للمرض بدلاً من مجرد قمع نشاطها.
